Huyện Mường Nhé được thành lập theo Nghị định 08/2002/NĐ-CP ngày 14 tháng 1 năm 2002 trên cơ sở điều chỉnh địa giới hai huyện Mường Tè và Mường Lay (cũ) của tỉnh Lai Châu cũ. Khi mới thành lập, huyện Mường Nhé có 6 xã: Chà Cang, Chung Chải, Mường Nhé, Mường Toong, Nà Hỳ, Sín Thầu[4] với diện tích hơn 2500 km².

Ngày 26 tháng 12 năm 2003, Quốc hội ra Nghị quyết trong đó chia tỉnh Lai Châu thành tỉnh Lai Châu (mới) và tỉnh Điện Biên; huyện Mường Nhé thuộc tỉnh Điện Biên.[5]

Ngày 21 tháng 3 năm 2006, thành lập 5 xã: Nà Khoa, Nà Bủng, Pa Tần, Quảng Lâm, Nậm Kè.[6]

Ngày 16 tháng 9 năm 2009, thành lập 5 xã: Nậm Vì, Na Cô Sa, Pá Mỳ, Sen Thượng, Leng Su Sìn.[7]

Ngày 25 tháng 8 năm 2012, thành lập 5 xã: Nậm Tin, Nậm Nhừ, Nậm Chua, Vàng Đán, Huổi Lếch. Cùng năm này, 10 xã: Pa Tần, Chà Cang, Nà Khoa, Nà Bủng, Nà Hỳ, Na Cô Sa, Nậm Tin, Nậm Nhừ, Nậm Chua, Vàng Đán cắt sang huyện Nậm Pồ. Đến thời điểm này, huyện Mường Nhé có 1.573,7294 km² diện tích tự nhiên và 32.977 nhân khẩu.[8]